Unveiling sex-specific patterns in the neonatal brain barriers

Objetivo temático: Melhorar a qualidade de vida das crianças afetadas por infeções e das suas famílias, garantindo acesso equitativo a desenvolvimento infantil de qualidade para todas as meninas e meninos.

Área Científica: Medicina Básica

Síntese do Projeto: A exposição a infeções e a desregulação na homeostasia imunitária cerebral durante as fases iniciais da vida, como o período pré-natal e a infância, tem sido associada a um aumento do risco de certos distúrbios neuropsiquiátricos. O controlo da homeostasia imunitária no cérebro está dependente da interação delicada entre o sistema nervoso central e o sistema imunológico periférico que ocorre em várias interfaces sangue cérebro, incluindo meninges, barreira hematoencefálica (BHE) e o plexo coroide, que formam coletivamente uma rede complexa que regula a passagem de células do sistema imunitário e moléculas para dentro e para fora do cérebro. As meninges funcionam como camadas protetoras que envolvem o cérebro e a medula espinal, enquanto o plexo coroide, uma rede complexa de capilares, secreta o líquido cefalorraquidiano. Entretanto, a barreira hematoencefálica age como um portão seletivo, permitindo a entrada de nutrientes vitais no parênquima cerebral ao mesmo tempo que bloqueia substâncias prejudiciais. Durante a fase de desenvolvimento, o cérebro passa por um crescimento significativo e por uma reestruturação da vasculatura, juntamente com o refinamento da BHE, sendo por isso especialmente suscetível a respostas neuroimunes anormais e/ou a mudanças durante este período. Por outro lado, é amplamente reconhecido que o sexo influência o desenvolvimento biológico de células imunitárias residentes no cérebro e vai para além das funções reprodutivas. Notavelmente, os homens têm uma maior suscetibilidade a distúrbios do desenvolvimento como autismo e esquizofrenia de início precoce, condições frequentemente associadas a infeções neonatais e neuroinflamação. No entanto, o nosso conhecimento de como as disparidades relacionadas ao sexo influenciam os perfis e alterações das barreiras cerebrais durante o normal desenvolvimento cerebral durante o período neonatal e de como contribuem para a fisiopatologia da septicemia neonatal ainda é desconhecida. A hipótese central deste projeto é que diferenças de tráfego de células imunitárias nestas interfaces para dentro do cérebro associadas ao sexo levam a uma maior suscetibilidade da população masculina para a ocorrência de distúrbios do neurodesenvolvimento após a ativação imunitária. Isso decorre da noção de que os homens podem sofrer efeitos adversos pós-ativação imunitária neonatal devido à maturação tardia ou fragilidade da BHE e sistema cerebrovascular. Portanto, este projeto visa elucidar as diferenças sexuais no desenvolvimento das barreiras cerebrais, que são cruciais para a vigilância do sistema imunitário cerebral, a fim de melhor compreender a etiologia da septicemia neonatal e a maior suscetibilidade a lesões cerebrais observada em homens. Para tal, com este projeto iremos:

1) determinar a composição de células imunitárias nas meninges, líquido cerebrospinal e neurófilo do plexo coroide, durante o período neonatal. Também serão avaliados os níveis de citocinas e fatores de crescimento;
2) avaliar a maturação e integridade da BHE em murganhos neonatais, comparando entre machos e fêmeas;
e, 3) determinar o efeito da infeção neonatal usando o lipopolissacarídeo endotóxico bacteriano (LPS) como modelo de infeção sistémica na função da BHE e no impacto do tráfego de células imunitárias nos resultados do neurodesenvolvimento, mantendo o sexo como um fator.
Este projeto fará uso de técnicas como citometria de fluxo e imunohistoquímica, juntamente com imagens em tempo real de alta resolução, para estudar a dinâmica da BHE e a infiltração de células imunes em tempo real, fornecendo novos conhecimentos inestimáveis sobre disparidades relacionadas ao sexo na integridade da BHE durante o período neonatal crítico. Essas metodologias, complementadas por testes comportamentais, visam estabelecer vínculos causais entre as respostas imunitárias cerebrovasculares e os resultados adversos no neurodesenvolvimento, especialmente em contextos de septicemia neonatal. Este projeto servirá de base para estudos futuros envolvendo a manipulação de vasos cerebrais e hormonas sexuais se a hipótese for comprovada. Em última análise, este projeto aprimorará a nossa compreensão sobre qual o impacto do sexo nas células imunitárias das barreiras cerebrais e na maturação da BHE durante os processos neurodesenvolvimentais, chamando a atenção sobre respostas vantajosas e patológicas. Alinhado com os Objetivos 3 (Boa saúde e bem-estar), 5 (Igualdade de gênero) e 9 (Indústria, inovação e infraestrutura) da Agenda 2030 para o Desenvolvimento Sustentável, este projeto aborda desafios significativos de saúde, promove a igualdade de gênero e impulsiona a inovação na compreensão da formação da vasculatura cerebral. Por fim, com este trabalho visamos melhorar a qualidade de vida das crianças afetadas por infeções e das suas famílias, garantindo acesso equitativo a desenvolvimento infantil de qualidade para todas as meninas e meninos.a de jovens investigadores nas áreas estratégicas da física médica e da biomedicina.

Área de intervenção: Fisiologia

Investigador Responsável na UC: Doutora Vanessa Coelho-Santos

Unidade Orgânica UC: ICNAS - Instituto de Ciências Nucleares Aplicadas à Saúde

Instituições participantes no Projeto: Seattle Children's Research Institute (EUA) /Parceiro

Universidade de Coimbra/Proponente

Instituição Financiadora/Gestora: Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) - OE

Programa de Financiamento: PTDC 2023 – PeX

Período de execução: 20/02/2025 a 19/08/2026 (18 meses)

Custo total elegível (EUR): 49.975,90€

Apoio financeiro público nacional: 49.975,90€

Técnico do Projeto: Catarina Morais

Contacto: +351 239 247 025 (catarina.morais@uc.pt)