SynBridge - A New TransSynaptic Bridge: Functional characterization of the NMDA receptor-Neurexin interaction

Objetivo temático: Desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficientes em doentes neuropsiquiátricos.

Área Científica: Ciências Médicas e de Saúde - Neurociências

Síntese do Projeto: A comunicação neuronal entre sinapses depende da localização precisa dos recetores pós-sinápticos e da sua proximidade ao local de libertação dos neurotransmissores. Para alcançar esta arquitetura, as moléculas de adesão celular desempenham um papel importante no estabelecimento de ligações transsinápticas. Diferentes estudos revelaram que as moléculas de adesão celular têm impacto na função dos recetores pós-sinápticos, mas pouco se sabe sobre osmecanismos moleculares envolvidos neste processo, bem como sobre o seu possível envolvimento na génese da esquizofrenia (SCZ). O projeto visa estudar ainteração entre a subunidade GluN2B de recetores do tipo N-metil-D-aspartato (NMDAR) e a molécula pré-sináptica Neurexina2 (Nrxn2). Apesar do grande número de estudos sobre NMDAR e Nrxns e da abundante informação sobre a sua dinâmica e função, o papel da sua interação e significado fisiológico permanecemdesconhecidos. Dada a função crucial destas proteínas no desenvolvimento do cérebro e na plasticidade sináptica, espera-se que a nossa recente descoberta sobre a sua interação direta tenha um grande impacto na neurotransmissão. Além disso, ambas as proteínas têm sido altamente associadas a perturbações neuropsiquiátricas como a SCZ, o que sustem a necessidade de compreender melhor a fisiologia desta nova e inexplorada ligação trans-sináptica. Propomos explorar o impacto da interação GluN2B-NMDARs-Nrxn2 na localização sináptica e no alinhamento trans-sináptico destas proteínas e desenvolver as ferramentas para avaliar o seu papel no funcionamento normal do cérebro. Para definir a interação molecular entre NMDAR e Nrxn2, o seu papel fisiológico potencial implicação nas doenças neuropsiquiátricas, os principais objetivos deste projeto exploratório são:

1. caracterizar extensivamente o novo complexo, utilizando uma combinação de técnicas de bioquímica e microscopia molecular;
2. definir o papel fisiológico desta interação, utilizando diferentes estratégias de substituição molecular para avaliar o impacto na agregação de proteínas e organização à nano-escala, utilizando uma combinação de técnicas de microscopia confocal e de super-resolução de última geração;
3. desenvolver ferramentas moleculares optogenéticas para perturbar a interação entre Nrxn2-GluN2B-NMDARs que no futuro nos permitirão compreender o papel deste complexo na transmissão sináptica e comportamento animal, e perceber como isto se relaciona com os comportamentos associados à SCZ.

Este projeto irá lançar uma nova luz sobre a interação entre Nrxns e NMDAR, a sua regulação recíproca e o seu impacto na organização da sinapse. Acreditamos que a fina regulação da arquitetura do complexo NMDAR-Nrxn terá um grande impacto na eficiência da transmissão sináptica. Desenvolveremos as ferramentas que nos permitirão avaliar as consequências de interferir com esta interação ou alterar a sua nano-organização para a fisiologia sináptica e o comportamento animal. Os resultados deste trabalho serão cruciais para a nossa compreensão dos mecanismos de sinalização trans-sináptica em condições fisiológicas e patológicas. A capacidade de definir com precisão os processos que controlam a localização e função dos NMDAR será fundamental para o desenvolvimento de novas terapêuticas para melhorar as disfunções relacionadas com os recetores, e patologias associadas como a SCZ. Este projeto inovador cumpre a Agenda 2030 da ONU, objetivos 3: Saúde de qualidade; 4: Educação de qualidade e 5: Igualdade de género..

Investigador Responsável na UC: Joana Simões Ferreira

Unidade Orgânica UC: Reitoria - Centro de Neurociências e Biologia Celular

Instituições participantes no Projeto: Universidade de Coimbra (Proponente) Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. - DZNE (parceiro)(sem orçamento associado)

Instituição Financiadora/Gestora: FCT - OE Programa de Financiamento: PTDC 2022 - IC&DT

Período de execução: 01/03/2023 a 30/06/2024 (18 meses)

Custo total elegível (EUR): 49.994,05 €

Apoio financeiro público nacional: 49.994,05 €

Técnico do Projeto: Filipa Delgadinho _ filipa.delgadinho@uc.pt

Contacto: + 351 239 247 015 _ (Ext. 210027)