Avaliação da atividade da via poliol hepática e relação com o metabolismo lipogénico da glicose em pacientes com Diabetes Tipo 2

Objetivo temático: Ciências Médicas e da Saúde

Área Científica: Medicina Clínica

Síntese do Projeto: A via poliol (POP) é reconhecida como uma via aberrante do metabolismo da glicose, ocorrendo em vários tecidos quer na Diabetes Tipo 1 ou Tipo 2 (T2D). Nos tecidos de indivíduos saudáveis, a glicose é imediatamente fosforilada a glicose-6-fosfato (G6P) após a sua captação da circulação. Na diabetes, a hiperglicémia crónica pode sobrecarregar os tecidos com glicose e uma fração significativa é desviada para a POP. Aqui, a glicose é reduzida a sorbitol via aldose redutase (AR) seguindo-se a oxidação do sorbitol a frutose via sorbitol desidrogenase (SDH). O fígado tem capacidade de um fluxo significativo da POP visto expressar ambas AR e SDH enquanto que o cofator NADPH é fornecido por várias vias. À parte da hiperglicémia em jejum, o fígado também sofre entrada elevada de glicose pela veia porta durante o período prandial. Aqui, a conversão da glicose em G6P via glucoquinase é altamente dependente da sinalização da insulina. Em T2D, este processo é defeituoso, ficando mais glicose disponível para a POP. Além disso, a frutose produzida é rapidamente metabolizada em trioses fosfato. A frutólise não é controlada pela insulina e os metabolitos da frutose ativam o fator de transcrição lipogénico ChREBP independentemente da sinalização da insulina. Assim, a combinação da POP com o metabolismo da frutose facilita a conversão da glicose em lípidos devido à deficiente sinalização hepática da insulina. Até agora, a POP hepática tem escapado às medições com marcadores metabólicos - em parte porque o seu produto, a frutose, é imediatamente metabolizado em trioses fosfato sendo comuns a outras vias do metabolismo hepático dos carbohidratos. Dois avanços chave do nosso laboratório permitirão que o fluxo hepático da POP e sua relação com o metabolismo lipogénico da glicose sejam revelados em humanos O primeiro é a bem sucedida distinção da conversão hepática da glicose e da frutose em G6P analisando os isotopómeros de 13C do glicogénio após administração de [U-13C]glicose e [U 13C]frutose a modelos animais. Na base deste trabalho, o metabolismo da [U-13C]glicose em G6P pela via direta, indireta e POP é distinguido por RMN de 13C. O segundo é a implementação do ácido p-aminobenzóico (PABA) como agente de biópsia química polivalente em humanos que reflete o enriquecimento isotópico da G6P e acetil-CoA citosólica - o precursor direto da lipogénese de novo (DNL). Assim, a informação sobre os isotopómeros de 13C da atividade de POP e do enriquecimento da acetil-CoA lipogénica a partir da G6P hepática, a leitura da biópsia química com PABA por via dos seus metabolitos urinários, N-acetil-PABA e glucuronato, providenciam um meio para estudar a atividade da POP e a extenção de como a glucose hepática é direcionada para a DNL em pacientes com T2D. O objetivo principal é aplicar esta nova medida a pacientes com T2D com mau ou bom controlo glicémico para testar a nossa hipótese principal de que a POP hepática facilita a conversão da glicose hepática em acetil-CoA lipogénica na resistência á insulina e a segunda hipótese de que a actividade da POP hepática e o metabolismo lipogénico da glicose se correlacionam positivamente com o mau controlo glicémico. Uma vez distinguidos os fluxos de POP hepáticos dos de outras vias metabólicas da glicose, iremos confiar na quantificação de isotopómeros de 13C específicos da G6P obtidos com o agente de biópsia química PABA e na análise por RMN de última geração para maximizar a precisão e exatidão destas medidas. O projeto será liderado pelo PI no Centro de Inovação em Biomedicina e Biotecnologia (CIBB) da Universidade de Coimbra e aproveitaremos as colaborações em curso com a Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal (APDP) - a principal Clínica de Diabetes em Portugal - e com a Advanced Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy Facility (AMRIS) da Universidade da Florida. Esta equipa de investigação reune experiência em coordenação e implementação de estudos clínicos que envolvem marcadores isotópicos estáveis (APDP) com o desenvolvimento de novas abordagens por RMN e espectrometria de massa para quantificar o enriquecimento em 13C de metabolitos e modulação dos dados para vias metabólias hepáticas e fluxos que ligam o metabolismo do açúcar e a biossíntese de lípidos (CIBB and AMRIS). A importância e o impacto dos estudos propostos salientam-se pela evidência recente de que a atividade da AR hepática está elevada no desenvolvimento e progressão da doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (MASLD) - uma das comorbilidades mais frequentes e lesivas da T2D. Como resultado, inibidores da AR (ARI) - uma classe de medicamentos desenvolvida inicialmente para melhorar as complicações neuropáticas do olho e outros tecidos - estão prontos para serem reaproveitados para atenuar MASLD. Uma medição não invasiva dos fluxos hepáticos de POP é fundamental para compreender o papel desta via no desenvolvimento de MASLD e avaliar a eficácia de ARI na redução da sua atividade.

Área de intervenção: Transnacional

Investigador Responsável na UC: John Griffith Jones

Unidade Orgânica UC: Reitoria

Instituições participantes no Projeto: Universidade de Coimbra (UC)

Instituição Financiadora/Gestora: FCT-Fundação p/a Ciência e Tecnologia

Programa de Financiamento: Projetos Exploratórios em Todos os Domínios Científicos 2023

Período de execução: 20/02/2025 a 19/08/2026

Custo total elegível (EUR): 50 000,00€

Apoio financeiro público nacional: 50 000,00€

Técnico do Projeto: Cíntia Sousa (cintia.sousa@uc.pt)

Contacto: +351 239 247 027 (210027)