THINNER 2.0

Descrição

A obesidade é uma emergência de saúde e a perda de peso conseguida pelas opções terapêuticas existentes é ainda limitada e difícil de manter a longo prazo. Enquanto a cirurgia metabólica é uma abordagem invasiva que envolve vários efeitos secundários, as abordagens farmacológicas disponíveis, como os agonistas do recetor GLP-1, são limitadas na sua ação (~10% de perda de peso após um ano). A bromocriptina é um agonista da dopamina aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) para o tratamento da diabetes tipo 2 (T2D). Embora não tenha efeitos significativos no peso corporal, tem efeitos sensibilizadores à insulina, reduzindo também o risco cardiovascular. Os efeitos da bromocriptina devem-se à sua ação central na redução do tónus simpático e do apetite. No entanto, recentemente, o estudo demonstrou que o tratamento com bromocriptina em ratos obesos diabéticos restaura a função dopaminérgica no tecido adiposo branco (WAT) e aumenta o catabolismo lipídico. Esta equipa demonstrou também que a sinalização dopaminérgica está desregulada no tecido adiposo visceral de doentes com resistência à insulina [PMID: 33933677]. Além disso, demonstrámos que a gastrectomia vertical aumenta significativamente os níveis de D1DR, D2DR e tirosina hidroxilase no tecido adiposo visceral de ratos obesos com diabetes tipo 2 [PMID: 36768789]. Assim, a função dopaminérgica no tecido adiposo branco pode ser um alvo terapêutico promissor no tratamento da obesidade.

Recentemente, o PI desta proposta foi financiado por um projeto FCT-Exploratório (THINNER), com o objetivo de estabelecer os mecanismos de interação entre a dopamina, o GLP-1 e a grelina/NPY, e de desenvolver uma nova estratégia terapêutica baseada na combinação de agonistas dos recetores GLP-1 e bromocriptina. Já demonstrámos que a expressão do GLP-1R no tecido adiposo humano está significativamente correlacionada com os recetores dopaminérgicos e que os ratos diabéticos obesos tratados com o agonista dopaminérgico bromocriptina apresentam níveis mais elevados de GLP-1R [PMID: 36768789]. Por outro lado, o tratamento com Liraglutido em ratos diabéticos não alterou os níveis de recetores dopaminérgicos no tecido adiposo, sugerindo que a dopamina é um regulador principal de outros mecanismos neuroendócrinos envolvidos no equilíbrio energético do tecido adiposo, sendo assim um alvo terapêutico promissor [PMID: 36768789]. No THINNER, observámos que a função da grelina/NPY e da leptina/melanocortina está comprometida no tecido adiposo de doentes com resistência à insulina. Além disso, estes recetores (GHSR-1, NPY1R, NPY2R e MCR4) foram regulados positivamente pela cirurgia metabólica em ratos diabéticos obesos [dados submetidos]. Os nossos dados preliminares mostram que a bromocriptina regula não só o GHSR-1α e o NPY1R, mas também os recetores de melanocortina (MC4R) no tecido adiposo branco (WAT) de roedores, que são conhecidos pelas suas ações lipolíticas. Por conseguinte, a expressão destes recetores está também correlacionada com os recetores de dopamina na gordura corporal humana.

Embora o THINNER tenha estabelecido as bases para esta proposta abrangente, os mecanismos de interação entre a dopamina e outras vias associadas ao catabolismo, como a melanocortina, ainda estão por revelar. Além disso, o impacto de abordagens terapêuticas combinadas entre a bromocriptina e os moduladores da melanocortina permanece desconhecido, mas pode constituir uma opção terapêutica promissora para reduzir o ónus da obesidade, a sua progressão para a doença de Alzheimer e as doenças cardiovasculares associadas.

A magnitude do ónus da obesidade a nível mundial torna urgente a identificação de novos alvos terapêuticos para prevenir as sequelas metabólicas da obesidade. O projeto THINNER_2.0 irá implementar uma estratégia de investigação centrada na sinalização dopaminérgica periférica como regulador-chave da função metabólica e dos mecanismos de gasto energético no tecido adiposo. Com base nos resultados anteriores, nos dados preliminares e no financiamento anterior da equipa, o THINNER_2.0 irá colmatar lacunas críticas no tratamento da obesidade, concebendo e implementando estratégias farmacológicas dirigidas a agentes moleculares que podem ser fatores-chave na dis(função) do tecido adiposo e na (dis)regulação metabólica [PMID: 38219974]. A combinação de agonistas dopaminérgicos com moduladores do sistema melanocortina permitirá modular simultaneamente dois dos mais importantes sistemas neuroendócrinos do tecido adiposo.